Un modello di intelligenza artificiale ha ricostruito parte della grammatica con cui il DNA regola l’attività dei geni nelle piante. Il gruppo di ricerca dell’IPK ha utilizzato le ampie risorse sperimentali disponibili per Arabidopsis thaliana, organismo modello della scienza vegetale, per mappare non soltanto i geni, ma anche i meccanismi che ne determinano tempi e intensità di attivazione.
Al centro del lavoro ci sono i fattori di trascrizione, proteine che si legano al DNA e controllano l’espressione genica. I ricercatori hanno addestrato un modello di deep learning su centinaia di dataset sperimentali relativi al legame con il DNA, insegnandogli a riconoscere contemporaneamente gli schemi associati a 46 famiglie di fattori di trascrizione. L’obiettivo era individuare siti di legame mai osservati prima e far emergere nuove relazioni regolatorie.
Rispetto agli approcci che richiedono un modello separato per ogni fattore e faticano a operare sull’intero genoma, l’architettura multi-label analizza più fattori nello stesso passaggio. Il risultato non è una semplice raccolta di sequenze isolate: il sistema considera anche il contesto e la disposizione reciproca dei segnali. Proprio come le parole acquistano significato quando formano una frase, gli elementi del DNA compongono una grammatica regolatoria.
«I fattori di trascrizione non leggono semplicemente motivi isolati del DNA», ha spiegato Fritz Forbang Peleke, primo autore dello studio. Utilizzando gli schemi di legame previsti, il modello ha suddiviso migliaia di geni di Arabidopsis in appena 14 grandi cluster regolatori. Diversi gruppi coincidevano con funzioni biologiche condivise e con attività geniche coordinate, indicando la presenza di un numero relativamente contenuto di configurazioni ricorrenti.
Il gruppo ha quindi esaminato oltre 7.000 varianti del DNA già associate, negli studi sull’intero genoma, a caratteristiche come epoca di fioritura, resistenza alle malattie e crescita delle piantine. Il modello ha previsto che circa una variante su cinque possa modificare il legame dei fattori di trascrizione. In questo modo, un’associazione statistica tra variante e tratto può essere collegata a un possibile meccanismo molecolare.
Secondo Jędrzej Szymański, responsabile del gruppo Network Analysis and Modelling dell’IPK e del gruppo Omics Data del Forschungszentrum Jülich, l’approccio consente di stimare come una singola modifica in una regione regolatoria alteri l’attività di un gene e, di conseguenza, un tratto della pianta. Per i programmi di ricerca, il passaggio dalla correlazione alla spiegazione biologica permette di restringere il campo delle varianti da sottoporre a verifica sperimentale.
Un caso relativo al tempo di fioritura ha offerto una prova concreta. Il modello ha previsto che il cambiamento di una sola base in una regione regolatoria avrebbe influenzato contemporaneamente il legame di più fattori di trascrizione, con la possibilità di anticipare o ritardare la fioritura. La previsione è stata poi confermata sperimentalmente mediante un test reporter ad alta produttività.
Sebbene addestrato esclusivamente su Arabidopsis, il modello è stato applicato anche al mais, una coltura lontanamente imparentata. In questo genoma ha contribuito a identificare i fattori di trascrizione coinvolti nella risposta allo stress termico, facendo emergere fra gli elementi principali anche regolatori già noti, come gli heat shock factors. La trasferibilità apre uno spazio operativo per studiare colture nelle quali i dati sperimentali sul legame al DNA sono ancora limitati.